分子模拟｜一种增强的采样方法Metadynamics

Metadynamics

紧接着上一篇关于伞形采样的公众号文章(点击链接，阅读Umbrella Sampling)，这里将介绍与之紧密联系的另一个增强采样方法，即元动力学 (Metadynamics)。

——简介——

元动力学（Ref. 1,2）是一类通过引入额外的偏置势（或力）作用于某些自由度上来提高采样效率的方法。这些自由度通常称为集体变量（Collective Variable, CV），它一般是状态空间点的函数，ξ(x)，可以区分需要研究的两个或多个热力学状态。沿着集体变量的自由能景观是完全的自由能景观在集体变量方向上的低维投影：

它包含着我们关心的所有热力学信息，而元动力学则可以加速对它的求解。

元动力学与自适应伞形采样的联系非常密切，前者相当于后者的一种极端情形。自适应伞形采样在分子模拟过程中加入了一个与估计的自由能景观相反的偏置势B(ξ)，并且在之后不断迭代更新它。用Bi(ξ)表示第i次迭代的偏置势，则它的更新如下所示：

式中Ni(ξ)是第i次迭代模拟的柱状统计图（histogram）。迭代一定次数后，Bn(ξ)将除了一个常数上的差别外近似等于- A(ξ)，几乎填平了自由能景观。

图1 自适应伞形采样（改编自 Ref. 3）

如果偏置势更新非常频繁，也就是说，单次迭代的模拟时间非常短，那么Ni(ξ)就变成了一个位于ξi=ξ(xi)附近的单峰分布。此时上述提到的柱状统计图的对数就可以用一个简单的可微的函数来近似，通常采用高斯函数：

这样式2就变成了

或者，等价地

这种做法的基本思想与自适应伞形采样并没有太大的差别，都是用一个不断更新的函数来互补自由能景观。但是元动力学解决了自适应伞形采样的一个大麻烦。Ni(ξ)在模拟过程中是一个数值的离散的函数，ln Ni(ξ)需要用一个光滑的函数（例如样条曲线）来表示它才方便进行下一阶段的模拟。不过近似这个函数并不容易，而元动力学的优越之处就是采用了类似核密度估计的近似手段来避免了这个麻烦。

图2 元动力学（改编自 Ref. 3）

现在让我们考虑一下及其极端的情形，假如时间连续（并非实际模拟的场景），并且系统运动的每时每刻都插入一个偏置势，那么

式中ω是w/δt，有的文献中称为能量率（energy rate），有的文献称为沉积率（deposition rate），其实与高斯函数高度有关的系数。可以从理论上证明（Ref. 4）：

其中C是一个常数。在一定的合理假设下，通过上述近似方法重构的自由能景观与误差为（Ref. 4）：

式中D是一个与系统内在相关的在集体变量空间中的扩散系数。

元动力学的基本思想就是如此，接下来介绍一些有意思的变体。

——多步行者元动力学——

元动力学模拟原则上是可并行的。我们可以同时执行多条元动力学模拟，并且所有的模拟都贡献到一个总的偏置势上，这种做法通常被称作多步行者元动力学（Multiple Walkers Metadynamics, Ref. 5）。

由于模拟过程中需要互相之间通信，所以最佳的并行是采用共享内存的方式。

——温和的元动力学——

元动力学有个缺点是不知道何时停下来比较恰当，如果它一直进行下去，偏置势B(ξ)会不断增大，将系统推向了我们可能不感兴趣的区域，比如说蛋白变性。之所以这样，是因为元动力学期望的是将整个自由能景观都变得平坦。所以有个不错的解决办法就是不让元动力学以全范围平坦的自由能景观为目标，而是让它收敛到一个介于原本的自由能景观与平坦的自由能景观之间的景观，基本填平底部的小坑但又保证不填满整个大坑。这就是温和的元动力学（Well-Tempered Metadynamics, Ref. 6）所做的事。具体做法是给偏置更新项乘了一个与已累加的偏置势相关的衰减因子：

这样，在高斯函数累加多的地方，偏置更新对其贡献就越小，总的偏置势就不会无限地往上升。最终在长时间极限下，偏置势将会收敛到：

偏置概率分布为：

显然这是一个比元动力学更广义的方法，在ΔT→0时，它就是普通的无偏动力学；在ΔT→∞时，它恢复到标准的元动力学。它最直接的优点是可以通过对ΔT的调节来调整对自由能景观的探索程度，避免了不幸溢出感兴趣区域的问题。

——结语——

除上述变体外，元动力学经过二十年的发展，当然还诞生了很多其他变体，甚至可以和其他增强采样方法结合（例如副本交换）来进一步提升采样效率。不过还需要注意的是，元动力学的一些参数需要针对特定场景做出合理的选择，使得近似引起的误差尽可能地小，并没有统一的标准。

元动力学已成功应用于多个领域，从化学反应到蛋白质折叠和聚集、分子对接、晶体结构预测和成核等等。而且目前已经能在广泛使用的分子动力学程序中直接或者结合插件运行它。所以只要我们研究的问题涉及一些集体变量方向上的行为，它将是一个不错的选择。

参考文献：

1. Laio, A. & Parrinello, M. Escaping free-energy minima. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99, 12562–12566 (2002).

2. Barducci, A., Bonomi, M. & Parrinello, M. Metadynamics. Wiley Interdiscip. Rev. Comput. Mol. Sci. 1, 826–843 (2011).

3. Bussi, G. & Laio, A. Using metadynamics to explore complex free-energy landscapes. Nat. Rev. Phys. 2, 200–212 (2020).

4. Bussi, G., Laio, A. & Parrinello, M. Equilibrium free energies from nonequilibrium metadynamics. Phys. Rev. Lett. 96, 090601 (2006).

5. Raiteri, P., Laio, A., Gervasio, F. L., Micheletti, C. & Parrinello, M. Efficient reconstruction of complex free energy landscapes by multiple walkers metadynamics. J. Phys. Chem. B 110, 3533–3539 (2006).

6. Barducci, A., Bussi, G. & Parrinello, M. Well-tempered metadynamics: a smoothly converging and tunable free-energy method. Phys. Rev. Lett. 100, 020603 (2008).

作者：林豪禹

审稿：李亦博

编辑：黄志贤

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